公元前195年，汉高祖刘邦驾崩后，年仅十七岁的太子刘盈继承大统，称汉惠帝。由于惠帝年少且性格温顺，缺乏治国经验，国家大权实际上落入了吕后手中。
吕后掌控朝政后，首要之举便是清除可能威胁到自身权力和汉惠帝地位的人物。刘邦生前特别宠爱戚夫人，戚夫人所生之子如意被封为赵王。戚夫人曾多次恳求刘邦立如意为太子，刘邦对此颇为心动，但受到大臣及吕后的阻止，加上吕后请来“商山四皓”辅佐太子，使得废太子一事最终未能实现。吕后对戚夫人与如意恨之入骨，然而在刘邦生前无法下手，待刘邦逝世后，她终于有了机会。
吕后首先对戚夫人实施了残酷的报复，剁其手脚，毒哑其喉，并使其失明，最后将其置于厕所，使之沦为“人彘”。惠帝对戚夫人的悲惨遭遇一无所知，只知道吕后意图杀害如意，因此他将如意接入宫中，日夜守护。吕后几次未能得手，直至惠帝外出狩猎时，如意在宫中熟睡，吕后趁机派人毒杀了如意。惠帝返回得知赵王已死，痛心疾首，吕后则因其妇人之仁而责骂他，并强迫他亲眼目睹戚夫人的惨状。此事件对惠帝打击巨大，从此他整日郁郁寡欢，向吕后表示自己无法胜任治理国家的重任，愿将大权交给母亲吕后，自此深居后宫，不理朝政，而吕后则全面接手了国家的实际控制权。
公元前188年八月，汉惠帝刘盈抑郁而终。由于惠帝无子嗣，吕后为了稳固朝局，佯称惠帝皇后怀孕，后从他处抱来一婴儿，对外宣称是惠帝之子，并杀掉了婴儿的生母以防泄密。吕后为婴儿取名刘恭，并立为皇帝，即前少帝。从此，吕后成为中国历史上首位临朝称制的皇后。
随着前少帝刘恭日渐长大，得知自己的身世真相及生母被吕后所杀，愤慨之余扬言要为母报仇。吕后得知后，为了避免后患，狠心将少帝杀害，并另立一孩童刘弘为帝，即后少帝，国家实权仍然牢牢掌握在吕后手中。
吕后虽手段毒辣，却也展现出其精明果断的政治手腕。例如，面对匈奴冒顿单于的挑衅，她在愤怒之余冷静回复，以年迈体衰为由婉拒了冒顿单于的无礼要求，展现了其外交智慧。冒顿单于收到吕后的回复和丰厚礼物后，深感惭愧，派使者赴汉朝道歉。
在吕后掌权期间，她重用了亲信审食其，并逐步铲除了政敌及刘邦所封的部分诸侯王，夺其封地，甚至残忍地处死了刘邦的两个儿子——赵王刘友和梁王刘恢。她还想封吕氏家族人为王，但顾虑到高祖刘邦生前与众臣立下的白马之盟，即非刘姓不得封王。为试探朝臣态度，吕后在朝堂上公开表达了这一想法，右丞相王陵坚决反对，因此被吕后贬黜。吕后提拔审食其为左丞相，并将许多重要职位交予吕氏族人，陈平、周勃等大臣虽对此不满，却也无力阻止。左丞相审食其虽名义上执掌丞相职务，实则主要协助吕后管理宫廷事务，凡大事小事均需经吕后与审食其商议决定，导致刘氏子孙和朝中大臣对吕后的做法日益不满，对审食其也越发厌恶。
公元前187年，吕后开始大规模地封赏吕氏家族成员，王陵的反对声音消除后，其他朝臣大多保持沉默。吕后首先追封已故的两位兄长，分别为悼武王和赵昭王，随后又册封侄子吕台为吕王，吕产为梁王，吕禄为赵王，侄孙吕通为燕王，并追封其父吕文为吕宣王，同时将女儿鲁元公主之子张偃封为鲁王。不仅如此，吕后还推动刘吕两家联姻，如将吕禄之女许配给刘章，并封刘章为朱虚侯，同时册封吕释之之子吕种为沛侯，外甥吕平扶为柳侯。公元前186年，吕王吕台去世后，吕后又封吕台之子吕嘉为吕王。至公元前184年，吕后还将自己的妹妹吕媭封为临光侯。在这一系列举措下，前后共有十多位吕氏家族成员获封，朝廷大权渐次转移到吕家人手中。
公元前180年，皇太后吕雉病重，出于对身后事的担忧，她担心自己死后刘氏子孙和朝中大臣会清算吕家人，于是临终前封侄子赵王吕禄、吕王吕产为大将军，分别掌控南北军。吕后反复叮嘱他们务必警惕刘氏和大臣可能发动的叛乱，指出因她违背了高祖刘邦“非刘姓不王”的誓言，刘氏子孙对其积怨颇深。吕后明确指示，在她出殡时，吕禄和吕产必须留守宫中，调动军队严防死守，防止他人趁机发难。
同年八月一日，吕雉去世，与汉高祖刘邦一同安葬在长陵。在她临终遗诏中，她下令按官阶大小向官吏发放黄金赏赐，每位诸侯王可得黄金千斤，并宣布大赦天下。同时，吕后还在诏书中任命吕产为相国，并让吕禄之女成为皇后。然而，吕后生前培植的庞大吕氏集团和对刘氏子孙的压制，引发了汉朝统治阶级内部的重大矛盾。
在吕后去世后，压抑已久的刘氏家族迅速反击，着手铲除吕氏集团，吕氏家族成员遭到了无情的清洗。原先对吕氏不满的大臣们也开始转向支持刘氏。尽管吕氏家族一度手握重权，但在刘氏正义之师的强大攻势下，加上孤立无援的境地，吕氏集团很快土崩瓦解。
齐王刘襄首先举兵起义，联合多位刘姓诸侯王以及陈平、周勃等人共同对抗吕氏集团，经过激烈的战斗，刘氏最终取得胜利，吕氏家族几乎被灭绝殆尽，这恐怕是吕后生前所未能预见的结果。
回顾吕后执政的十五年间，虽然她的行为不乏自私与偏袒吕氏，但她同样推行了一系列有利于民生和社会稳定的政策。比如，提倡简化法律、休养生息；对优秀勤奋的农民进行税收减免；降低赋税额度；鼓励因战乱逃离家园的百姓回归故土，政府分配土地和房屋；定期释放官府奴隶，让他们返乡务农；废除秦朝一些严苛刑律；采取与匈奴和亲政策，以避免战争对百姓生活的破坏。
这些政策有力地促进了社会生产力的发展，提升了百姓生活水平，缓和了汉朝与外族间的矛盾，并积累了大量财富，增强了汉朝的整体实力。尽管吕后在位时期存在争议，但她的一些积极举措对汉朝的延续和发展起到了一定的积极作用。